In un futuro non ben precisato, i vampiri e gli umani possono vivere assieme pacificamente, grazie ad un'invenzione rivoluzionaria di una ditta farmaceutica giapponese, che ha inventato uno speciale tipo di sangue sintetico di nome Tru:Blood che può soddisfare i bisogni dei vampiri. Ormai sono due anni che vampiri e umani vivono gli uni accanto agli altri, pur se con difficoltà e contrasti. A Bon Temps, una piccola e tranquilla cittadina della Louisiana vive Sookie Stackhouse, una cameriera che ha il dono di leggere i pensieri della gente. Una notte Sookie incontra Bill Compton, un vampiro di 173 anni originario di Bon Temps, tornato in città dopo parecchi anni. Tra i due nasce un legame amoroso che li porta a dover lottare contro i pregiudizi degli amici e dei cittadini di Bon Temps.